概述

脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一组脊髓前角细胞变性、导致对称肌无力和肌萎缩为特征的常染色体隐性遗传的神经肌肉疾病，为一种常见的运动神经元疾病。SMA是一种累及全身的系统性疾病，随着疾病的进展可引起骨骼系统、呼吸系统、消化系统等多个系统异常。SMA患者的典型变现是肌无力、肌张力低、肌萎缩，正常站立、行走等运动功能受限等，运动发育显著落后于正常儿童，甚至无法完成如咀嚼、吞咽、呼吸等一些维持生命活动的最基本动作，但智力发育正常。

【资料图】

携带率与发病率

SMA是一种由基因缺陷所导致的常染色体隐性遗传病，任何年龄、种族、性别的人都有可能患上SMA。中国基于大规模人群筛查的数据显示，SMA携带率约为1/56，发病率约为每9788名活产婴儿有1例患儿。据统计，中国约有30,000,000 SMA携带者，一旦两位携带者婚育，每一胎将都有1/4的概率生出SMA患儿。

发病机制

SMA是一种常染色体隐性遗传疾病，最常见的SMA是由于染色体 5q 上存活运动神经元1基因（SMN1）的两个拷贝中的变异/缺失引起的，95%的SMA由SMN1双等位基因纯合缺失导致。SMN1位于5号染色体的倒位重复区域。SMN2基因则位于该重复区域的中心位置，和SMN1基因有5个核苷酸的差异。SMN基因能调节剪接体和核糖核蛋白组装，在细胞稳态中发挥着重要作用。同时，SMN基因扮演着管家基因的角色，在调节mRMA转运和翻译、内吞和自噬、线粒体功能、泛素蛋白酶系统等方面均有参与。

SMN蛋白主要由SMN1基因编码产生，当SMN1第7或第7、8外显子发生纯合缺失或点突变时引起SMN蛋白表达缺失，会导致SMA的发生。同源基因SMN2较SMN1在第7外显子存在碱基差异（ C>T），可以表达约10%的具有正常功能的全长SMN蛋白。SMN2拷贝数是SMA修饰因子，与SMA表型的严重程度具有相关性。当SMN2的拷贝数越多，疾病症状表现越轻；多数1型SMA患儿的SMN2基因拷贝数≤2。

SMA临床表现多样，起病年龄跨度大，根据起病年龄和临床表现分为以下5型：

SMA突变基因携带者和新生儿筛查

SMA属于携带率高、发病率高的致残致死的严重性疾病，早期症状不明显，一旦发病无经济有效的治疗手段，给家庭带来沉重的经济负担，故落实预防为主的工作方针比患病后的治疗，更具有卫生经济学意义。SMA检测的主要针对人群为婚检、孕检以及新生儿等人群。

《脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南》

一级预防：普及携带者筛查和干预，避免SMA出生缺陷的发生。

二级预防：通过产前诊断减少SMA出生缺陷的产生。

三级预防：通过新生儿/儿童期筛查，实现避免或减轻临床后果。

分子诊断

目前SMA基因检测技术主要有MPLA（多重连接探针扩增技术）、qPCR（荧光定量PCR）、测序等。MLPA、qPCR等可检测SMN1基因拷贝数变异，测序则可检测SMN1基因外显子和邻近内含子区域的微小变异。 

SMA的检测主要是通过检测与疾病相关的基因SMN1，95%的SMA患者SMN1基因的7号外显子会发生纯合缺失（即SMN1基因2个拷贝都没有），5%的SMA患者是SMN1基因杂合缺失（缺失1个拷贝），并且另外一个拷贝上存在突变。SMN1基因的异常是SMA致病的主要基因；另外一个与SMA相关的基因是SMN2，SMN2基因拷贝数越多疾病相对来说会比较轻缓。

除了SMN基因的异常会造成SMA之外，还有一些基因的突变也有影响，如IGHMBP2, VAPB, DYNC1H1, BICD2, AR 和UBA1等基因，但这种情况相对较少。若SMN基因检测是阴性，需要考虑检测这些基因的变化。另有研究报道，在SMA病人中，SMN基因下游的神经元凋亡抑制蛋白基因(NAIP)的缺失可能与更严重临床表型相关。

1. 多重连接探针扩增技术（MLPA）

基本原理包括探针和靶序列DNA进行杂交，之后通过连接、PCR扩增，产物通过毛细管电泳分离及数据收集，数据分析时根据扩增峰的改变就可判断靶序列是否有拷贝数的异常。MLPA能明确区分患者、携带者及正常人，同时检测患者的SMN2拷贝数，是目前临床上SMA基因检测的金标准。

2. 荧光定量PCR（qPCR）

主要原理是通过多重实时荧光定量PCR 反应，以管家基因序列为内参，采用Taqman探针法分别对SMN1基因第7和第8外显子进行拷贝数相对定量，来判断是否发生缺失变异。SMN2拷贝数需要另外设计探针进行检测。

3. 二代测序

该方法的主要原理是通过统计SMN1和SMN2 的总拷贝数，再根据 C>T分析SMN1 reads与SMN2 reads比例，最后得出每个人分别携带几拷贝的SMN1和SMN2。全外显子测序NGS技术不仅可以定向检出SMA，还可以同时覆盖其他相关表型的类似肌病，但初筛疑似阳性的结果还需要进行MLPA或Sanger测序的验证。

检测平台

Sanger测序仪T400是一款体积小巧的创新卡夹式测序仪，基于毛细管电泳平台技术，可帮助客户在实验室开展Sanger测序和片段分析工作，覆盖包括感染性疾病、肿瘤、生殖健康及药物基因组学检测等临床领域，是核酸检测“金标准”平台。

产品特点：即插即用的卡夹式耗材体积小巧，空间利用率高4通道毛细管，支持6色荧光通道平台开放，应用广泛。

Sanger测序仪T400可搭配市面的人SMN1/SMN2基因检测试剂盒（荧光PCR-毛细管电泳法），检测SMN1 及SMN2基因的拷贝数。整体实验操作简单，耗时短且成本低，适合大规模的SMA携带者筛查、新生儿筛查。

参考文献及资料

1. 脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识 2020 

2. 中国医师协会儿科医师分会,中国医师协会儿科医师分会儿童呼吸学组.脊髓性肌萎缩症呼吸管理专家共识（2022版）[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(6):401-411. DOI:.cn101070-20220124-00092. 

3. 中华医学会神经病学分会、中华医学会神经病学分会神经遗传学组.《脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南》.中华神经科杂志,2023,56(5):476-484. 

4. 中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组.脊髓性肌萎缩症的临床实践指南［J］.中华医学遗传学杂志，2020，37（3）：263-268. 

5. 神经科学论坛丨诺西那生来了！带您认识脊髓性肌萎缩症（SMA），/s/3S9ut9ddOHNlfAfB_F--7g. 

6. 分子生物应用丨汇总SMA检测技术、各地收费情况和获证厂家，/s/T4YqwaAfQpTAcLrrsG2cvw. 

7. 贾半仙聊诊断丨SMA分子诊断市场分析丨/s/L0MSnQoBCEYmNhqe2fdzGQ